在白血病治疗中，“缓解”并不等于“终点”。同一套药物方案，为什么有的患者反应良好，有的却很快出现复发与耐药？越来越多的证据提示：答案未必藏在基因本身的“是否突变”，而可能藏在基因表达的起跑方式——从哪个启动子出发、以哪种转录路径被激活。
近日，平台特聘专家、上海海洋大学水产与生命学院张俊芳/韩兵社团队在白血病癌基因表观遗传调控机制及白血病耐药领域取得重要进展。相关研究成果《Distal enhancer RNAs regulate alternative promoter usage of MYB and drug resistance in human leukemia cells》发表于医学一区TOP期刊、血液学领域顶级期刊《Leukemia》（影响因子IF=13.4）。上海海洋大学为论文第一完成单位。平台特聘专家、上海海洋大学张俊芳教授和韩兵社副研究员为本文共同通讯作者，上海海洋大学水产与生命学院的王玉成博士、上海交通大学医学院儿童医学中心王翔博士和新疆医科大学基础医学院李梦佳博士为论文的共同第一作者。本研究由国家自然科学基金和上海临港新片区海洋生物医药创新平台项目联合资助。
MYB 是造血系统和白血病生物学中的关键转录因子。与大家更熟悉的“基因突变”不同，这项研究把视线移到了 MYB 编码区之外的一段远端调控区域——位于 MYB 上游约 34 kb 的增强子。研究团队发现，这段增强子会产生两条方向相反的增强子 RNA（eRNA），分别命名为 MY34UE-AS 和 MY34UE-S。它们不负责制造蛋白，却能在细胞核里参与基因表达调控，影响 MYB 该如何被启动、表达。
研究令人意外的是：这两条 eRNAs并不是简单地把 MYB 一起“调高”，而是分工明确。MY34UE-AS 倾向于让 MYB 从替代启动子 TSS2开始表达，而 MY34UE-S 则更偏向促进经典启动子 TSS1 的转录。也就是说，同一个基因可以从不同“起跑点”出发，最终产生不同版本的 MYB，而这两条 eRNAs 就像两只独立的拨杆，分别把“起跑点选择”推向不同方向。
那它们为什么能“定向”影响不同启动子？研究给出的答案与细胞核里 DNA 的空间折叠有关。通过 3C-qPCR 和 ChIRP 等技术，团队观察到 MYB 的 -34 kb 增强子区域与不同启动子之间存在差异化的空间互作：增强子上游片段更容易“贴近”TSS1，而下游片段更容易“贴近”TSS2。当分别干预 MY34UE-S 或 MY34UE-AS 时，对应的互作会明显减弱，提示 eRNAs 参与维持或促进特定的增强子—启动子“牵手”。此外，研究还锁定了一个可能参与“牵线搭桥”的蛋白 PURB，帮助 MY34UE-AS 更有效地调控 TSS2。
示意图：MYB远端增强子 eRNAs分别调控基因不同启动子活性
这些看似微小的“起跑点切换”与白血病耐药相关。在多种耐药模型中，MY34UE-AS 往往更高、MY34UE-S 更低，细胞也更偏向从 TSS2 出发；在功能实验中，针对 MY34UE-AS 的干预通常比针对 MY34UE-S 的更能减弱耐药，并且在体内实验中表现为更明显的抑制效果。进一步分析还提示，这条耐药分支会带来一系列与耐药相关的基因和通路变化，使“远程开关---两条 eRNA---起跑点选择---耐药”这条链条更加完整。该研究为白血病的临床诊断与治疗提供了新的靶点和视角。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02862-0